從“時(shí)空”的角度去探索AMPK的生理意義解析

近日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了題為“Hierarchical activation of compartmentalized pools of AMPK depends on severity of nutrient or energy stress”的研究論文。該工作首次從“時(shí)空”的角度去探索AMPK的生理意義，提供了本領(lǐng)域期待已久的 “全景圖”。

     AMPK是有機(jī)體和細(xì)胞內(nèi)感應(yīng)能量水平并調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)最重要的分子。以AMPK為靶標(biāo)、通過(guò)藥物使其激活，有著緩解糖尿病、延緩衰老以及降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)等作用。因此，自上世紀(jì)90年代末開始，AMPK就一直被作為代謝類藥物的熱門靶點(diǎn)。然而，目前臨床已使用的藥物都是間接激活A(yù)MPK的，且具有一定的局限性。因此，直接靶向AMPK的藥物開發(fā)就成為學(xué)界和制藥界的熱點(diǎn)。

從生理角度上設(shè)計(jì)靶向AMPK的策略需要基于堅(jiān)實(shí)而系統(tǒng)的對(duì)體內(nèi)AMPK調(diào)控和功能的研究基礎(chǔ)，而AMPK存在于細(xì)胞質(zhì)、溶酶體、線粒體和細(xì)胞核等多個(gè)區(qū)域，這些定位于不同區(qū)域的AMPK如何協(xié)同調(diào)節(jié)，就涉及到了時(shí)空調(diào)控的問(wèn)題。

　　　　在這項(xiàng)研究中，林圣彩教授團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了定位于不同亞細(xì)胞組份上的AMPK響應(yīng)葡萄糖或能量匱乏的情形。他們發(fā)現(xiàn)，不同程度的能量應(yīng)激能夠通過(guò)不同的機(jī)制激活不同區(qū)域的AMPK，并引起不同區(qū)域的底物的磷酸化。首先，當(dāng)細(xì)胞在葡萄糖濃度低于5 mM的情況下（AMP/ATP比率還沒(méi)有變化），溶酶體上的AMPK**被磷酸化并激活；之后當(dāng)葡萄糖水平更低時(shí)，胞質(zhì)中的AMPK開始被激活；而當(dāng)細(xì)胞中能量嚴(yán)重匱乏時(shí)，線粒體上的AMPK被最終激活。該研究工作首次揭示了不同時(shí)空下AMPK激活的現(xiàn)象，對(duì)人們更深入多層次了解AMPK的激活狀態(tài)具有重要意義。